Un cas récent d’IOP chez une jeune fille de 17 ans nous a amenés à refaire le point récent de la littérature sur ce sujet et à en revoir l’approche actuelle diagnostique et thérapeutique .

Chrissy a consulté à l’âge de 17 ans pour une aménorrhée secondaire survenue à 15 ans, avec bouffées de chaleur et troubles du sommeil ; les premières règles survenues à 12 ans n’ont jamais été régulières ; sa puberté s’est déroulée normalement. Elle n’a pas d’autres antécédents personnels, mesure 172 cm pour un poids de 60 kg et un IMC normal à 20 ; elle n’a pas eu de variation pondérale récente, n’a pas de galactorrhée ni d’hyperandrogénie clinique. On note chez la mère  une menarche tardive à 16 ans, et un épisode transitoire d’aménorrhée secondaire après sa première grossesse, rapidement résolutif sous hormonothérapie ; sa sœur ainée a présenté un discret retard des acquisitions. Le diagnostic a reposé sur des taux de FSH élevés à 75 puis 65 U/l à 9 mois d’intervalle, avec un taux effondré d’oestradiol et un caryotype normal. L’échographie pelvienne retrouvait un utérus pubère, des ovaires petits avec 3 petits follicules infra-centimétriques. Le bilan étiologique nous a orientés vers une piste auto-immune (anticorps anti-thyroidiens et anti-surrénales +) même si la piste génétique était initialement privilégiée compte tenu des antécédents familiaux (absence de pré-mutation X Fra). Chrissy a été mise sous traitement oestro-progestatif  qui a permis la restauration des règles, et sera suivie par une équipe spécialisée en médecine de la reproduction.

L’IOP est définie par un arrêt définitif des règles < l’âge de 40 ans associé à une concentration élevée de gonadotrophines : FSH > 40mUI/ml , à 2 dosages distincts réalisés à plusieurs semaines d’intervalle ; ce diagnostic rare  concerne 1% des femmes < 40 ans et 0,1% < 30 ans ; il représente 4 à 18% des causes d’aménorrhée primaire et 10 à 28% des formes secondaires ; le plus souvent l’IOP survient après une puberté normale et l’installation des 1ères règles, précédée de prodromes : dysmenorrhée, troubles du cycle.Les règles s’arrêtent +/- brutalement, parfois ne reviennent pas après arrêt d’une pilule oestro-progestative, ou après une grossesse. On éliminera rapidement une galactorrhée (signe d’hyperprolactinémie), une hyperandrogénie (OPK) ou une aménorrhée hypothalamique pour rapidement évoquer une IOP. Dans 10 à 15% de cas, il existe une histoire familiale chez les apparentés de 1^er degré, soulignant l’importance de la génétique dans cette pathologie. Un diagnostic précoce permet, en traitant rapidement, de réduire les conséquences de la carence oestrogénique ; à l’annonce du diagnostic il faut s’appliquer à protéger la patiente du « choc » psychologique généré par le spectre de l’infertilité qui surgit dans sa vie d’adolescente ou de jeune adulte.

Deux aspects seront développés, à la lumière des données récentes : les étiologies et l’approche thérapeutique. En effet :

– Si les étiologies sont multiples (virales, iatrogènes, auto-immunes, génétiques), les IOP restent dans 90% idiopathiques ; mais dans les rares cas où une cause existe,  il est crucial de ne pas la méconnaitre, du fait de son impact sur la prise en charge de la patiente et/ou de  sa famille (conseil génétique) ; de plus l’IOP, par les nouveaux mécanismes identifiés, est un modèle d’étude des gènes impliqués dans l’ovogénèse

– Dans l’approche thérapeutique,  l’infertilité n’est pas constante; elle pose la question de l’existence éventuelle de marqueurs prédictifs de la fonction ovarienne , et d’éventuels traitements capables de vaincre l’hypofertilité.

Les étiologies découlent

-       soit d’une déplétion folliculaire : les pathologies de l’X et les causes auto-immunes dominent dans ces processus d’atrésie folliculaire accélérée.

• Dans les pathologies de l’X, outre le syndrome de Turner et ses variantes (délétions partielles ou translocations dans des zones critiques de l’X),qui justifient un caryotype systématique,  il faut souligner le rôle actuel des mutations de type X fragile (X Fra) dans l’IOP, cause la plus fréquente de retard mental héréditaire masculin par mutation du gène FMR1 situé en Xq27.3 ; le sujet peut-être prémuté : dans ce cas la répétition anormale du triplet en cause se fait à moins grande échelle que si le sujet est muté, ce dernier étant alors asymptomatique et transmetteur de l’affection. Les récentes publications indiquent 24% d’IOP chez  les femmes pré-mutées contre 14% chez les femmes avec mutation ; de plus la prévalence de la pré-mutation X Fra est 20 fois > chez les femmes avec  IOP (14%) que dans la population générale (0,2%). L’étude de ce gène est donc obligatoire dès qu’il s’agit d’une forme familiale d’IOP et/ou si il y a un antécédent familial de retard mental ; cette étude est cependant de plus en plus préconisée de façon systématique de par les enjeux qui découlent d’un tel diagnostic :
  • Possibilité de dépister d’autres femmes à risque de transmettre ce syndrome X Fra donc de permettre un conseil génétique
  • Nuancer l’avenir car il semble exister une plus grande chance de fertilité spontanée chez ces patientes que dans d’autres formes d’IOP

D’autres gènes situés sur la partie distale de l’X ont été récemment impliqués dans les IOP et donc dans la fonction de reproduction, comme le gène BMP 15, qui permet la croissance des cellules de la granulosa et la maturation folliculaire.

• Concernant l’auto-immunité, dans la littérature récente, 2 à 10% des patientes avec IOP présentent une maladie d’Addison et/ou des anticorps anti-surrénales, et 20% ont des atteintes auto-immunes associées, soit endocriniennes (thyroidite, diabète..) soit non endocriniennes (myasthénie, lupus..) ; la biopsie ovarienne, à la recherche d’un infiltrat lymphoplasmocytaire, n’est pas préconisée en pratique quotidienne de même que le dosage des anticorps anti-ovaires (peu spécifiques et dont la signification pathologique n’est pas avérée). Exceptionnellement l’IOP s’inscrit dans le cadre d’un syndrôme APECED, associant Addison, hypoparathyroidie et candidose cutaneo-muqueuse, et lié à une mutation du gène AIRE ; elle est alors retrouvée dans 60% des cas.

Ainsi l’interrogatoire recherche des antécédents familiaux de maladies auto-immunes, de même que l’examen clinique doit dépister des signes d’auto-immunité (candidose, vitiligo etc..) ; au plan biologique on recommande le dosage systématique de : glycémie, calcémie, cortisolémie et la recherche d’anticorps anti- 21 hydroxylase. La recherche d’une cause auto-immune est importante  pour la prise en charge d’une éventuelle pathologie dysimmunitaire, notamment le suivi de la fonction surrénalienne en cas de positivité des anticorps anti-surrénales; de plus, comme dans les IOP par pré-mutation XFra, il a été récemment évoqué une plus grande chance de fertilité en cas d’IOP avec endocrinopathie auto-immune

-       Soit d’une dysfonction folliculaire, dominée par les causes génétiques :

• La FSH joue un rôle- clé dans le développement des follicules ovariens ; une mutation du récepteur de la FSH (chromosome 2), certes très rare, entraine si elle est complète une absence de follicules, si elle est partielle un blocage à différents stades de leur maturation ; le phénotype est apparu récemment dans les dernières publications, comme très variable.
• Foxl 2 (chromosome 3) agit sur la maturation des cellules de la granulosa et sa mutation bloque le développement folliculaire, à l’origine du  très rare syndrôme BPES (Blepharophimosis Ptosis Epicantus inversus)
• Plus récemment a été mis en évidence le rôle du gène SF1 ou NR5A1, qui est un régulateur transcriptionnel des gènes impliqués dans le développement de l’axe gonadotrope, des surrénales et des gonades : des mutations ont été décrites dans des formes familiales ou sporadiques d’IOP chez des patientes sans insuffisance surrénale ; une évaluation au moins initiale de leur fonction surrénalienne est cependant recommandée dans ces mutations SF1.

Quelle approche thérapeutique chez l’adolescente avec IOP ?

-       Traitement hormonal substitutif, notamment  à visée de protection osseuse et cardiovasculaire ; une densitométrie osseuse initiale de référence est recommandée ; elle était normale dans le cas de notre patiente.

-       Ne pas exclure la possibilité de grossesses spontanées, même si faibles chances, et proposer si besoin une pilule contraceptive ; l’IOP ne signifie pas toujours arrêt définitif de toute activité ovarienne ; 3 à 10% de grossesse spontanées sont rapportées, sans augmentation du risque de fausses couches ni de complications materno-fœtales

-       Prise en charge par une équipe entrainée impliquée dans les pathologies de la reproduction

-       Quid en 2011des facteurs prédictifs d’une fertilité spontanée ?

• Une aménorrhée primaire serait de mauvais pronostic
• Les formes avec endocrinopathies auto-immunes et celles avec pré-mutation X Fra seraient de meilleur pronostic comme vu plus haut
• Peu d’outils à disposition : le degré d’élévation du taux de FSH de même que la présence ou non de follicules à l’échographie pelvienne n’apparaissent pas comme des marqueurs prédictifs.
• Donnée récente : le dosage de l’hormone anti-müllerienne (AMH) serait un bon marqueur d’activité folliculaire potentielle ; son dosage couplé avec celui de l’inhibine B est donc actuellement recommandé dans le bilan d’une IOP.

-       A ce jour le seul traitement fiable en cas d’infertilité reste le don d’ovocytes avec de bons résultats puisque en 2011 30% de grossesses sont rapportées.

Références bibliographiques :

Les insuffisances ovariennes prématurées, Anne Bachelot et coll., Medecine Clinique et endocrinologie diabète no 27, mars-avril 2007, 18-23

Primary Ovarian Insufficiency, L. Nelson et al, N Engl J Med 2009; 360; 606-14

Primary Ovarian Insufficiency due to Steroidogenic Cell Autoimmunity is associated with a Preserved Pool of Functioning Follicles, La Marca and al, J Clin Endocrinol Metab 2009  94 : 3816-3823

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Ovaires, physiologie et physiopathologie : du laboratoire au patient, 53es Journées internationales d’Endocrinologie Clinique, Paris, Annales d’Endocrinologie 71, 3, (2010)

Existe-t-il des facteurs prédictifs de reprise de l’activité ovarienne chez les patientes en insuffisnance ovarienne prématurée » M.Bidet et coll, Endocrinologie et Developpement de l’Enfant, Séminaire pédiatrique Paris, 10-11 janvier 2011, p 168

par Jacques WEILL (CHU, Lille)

L’hypothyroïdie de l’adulte, s’accompagne d’une élévation de la fraction LDL de la concentration plasmatique du cholestérol, d’une baisse de celle de sa fraction HDL  et d’une augmentation de celle des triglycérides, même si celle de TSH demeure dans un intervalle de valeurs considérées comme normales (hypothyroïdie subclinique) (1). Cette augmentation des facteurs de risque cardiovasculaire, qui se solde effectivement par un surcroît de morbidité coronarienne (2), a conduit à redéfinir les concentrations optimales de TSH lors du traitement substitutif de l’hypothyroïdie primaire (3).

Nicole Nader et al, de la Mayo Clinics appliquent cette problématique à l’enfant (4) : leur étude concerne rétrospectivement 1210 enfants âgés de 2 à 18 ans examinés pour diverses raisons en consultation, constituent la base de l’étude, chez qui la TSH, le cholestérol et ses fractions et les triglycérides sont mesurés simultanément, à jeun, l’heure du prélèvement n’étant pas précisée (groupe 1). Les diabétiques sont exclus. La TSH est mesurée chez eux en même temps que la thyroxine libre, le cholestérol et ses fractions et les triglycérides plasmatiques, à jeun. L’éventail des valeurs normales de TSH choisi est celui fourni par la trousse du dosage, établie chez l’adulte indemne de pathologie thyroïdienne, de 0,3 à 5 mUI/L. 1% des sujets du groupe 1 est caractérisé par une concentration plasmatique de TSH en-dessous de la normale de référence, 4,3% au –dessus. Les 94,7% restants constituent la base de l’analyse. Dans ce sous-groupe, les  filles prédominent (57%).  L’âge moyen y est de 14,2 ans, mais les patients sont distingués selon qu’ils aient un âge inférieur à 11 ans ou égal ou supérieur à 11 ans. L’indice de masse corporelle est supérieur  au 95ème percentile dans la proportion importante de 36,7% et inférieur au 5ème percentile de 3,9%. Un autre groupe (groupe 2), de 2590 sujets, dont nombre sont partagés avec le groupe 1, est constitué, faisant l’objet d’une mesure simultanée de la TSH plasmatique et de la glycémie, les diabétiques étant exclus. Dans ce dernier groupe, un sous-groupe est établi (groupe 3), de 131 sujets, faisant l’objet d’une mesure de TSH, de la glycémie et de l’insulinémie.

Dans le groupe 1, les auteurs constatent une corrélation linéaire entre les valeurs plasmatiques des triglycérides et celles de la TSH (r = 0,10, p= 0,01), même après ajustement  pour le genre, l’âge et l’indice de masse corporelle, ce après quoi chaque augmentation de 1 mU/L de la TSH s’accompagne d’une augmentation de 0,42 g/l de la triglycéridémie. Aucune corrélation n’est notée entre TSH et les valeurs de la concentration plasmatique du cholestérol ni de ses fractions. Dans le groupe 2, il existe une corrélation entre la TSH plasmatique et l’insulinémie (r = 0,26,  p= 0,002) et entre celle-ci et l’indice homéostasique d’insulinorésistance, HOMAIR (r = 0,27, p = 0,001), persistant après ajustement avec le genre, l’âge et l’IMC, ce après quoi, l’augmentation de l’insulinémie est de 14,5 mUI/L par mUI/L de TSH.

Ensuite, les auteurs distinguent les sujets dont la TSH plasmatique est comprise entre 0,3 et 2,4 mUI/L (catégorie A) de ceux dont elle est comprise entre 2,5 mUI/L entre 5 mUI/L (catégorie B). Pour la catégorie A, les valeurs médianes de divers paramètres sont significativement inférieures par rapport à la catégorie B : dans les groupes 1 et 2, celle du  Z-score de l’indice de masse corporelle ; dans le groupe 1,  celle de la triglycéridémie ; dans le groupe 3, celle de l’insulinémie et de l’indice HOMAIR.

Cette étude montre donc, chez des enfants réputés normothyroïdiens une relation entre TSH, triglycéridémie et insulinorésistance. Les sujets dont la TSH est située dans la rangée supérieure (entre 2,5 et 5 mUI/L) sont marqués par des valeurs supérieures de ces deux derniers facteurs de risque cardiovasculaire. Cette constatation a déjà été faite chez l’adulte (5). Elle n’échappe pas à quelques critiques, bénignes : l’étude inclut plusieurs groupes partageant les sujets ; l’heure de prélèvement n’est pas mentionnée ; or, la TSH subit un rythme nycthéméral (6), mais l’ascension est essentiellement nocturne et les concentrations plasmatiques varient peu dans la journée. La reproductibilité intra-sujet de la triglycéridémie est faible, y compris chez l’enfant, même à court terme (7). La TSH est fréquemment élevée dans l’obésité infantile (8).Les coefficients de corrélation sont faibles, quoique significatifs. Cette étude s’adresse  certes à l’IMC selon que la TSH plasmatique soit dans le groupe inférieur ou supérieur de l’éventail des valeurs considérées comme normales ; la démarche inverse aurait été utile, c’est-à-dire l’évaluation de la TSH selon que l’IMC soit inférieur ou supérieur au 95ème percentile, la proportion de sujets en surpoids étant remarquablement élevée dans leur étude. Il existe donc une triangulation complexe entre TSH, IMC et lipides.

Cette constatation est-elle transposable atteints d’hypothyroïdie primaire traités ? Cette interrogation mériterait d’être explorée. L’enjeu en serait celui d’une continuité entre les facteurs de risque cardiovasculaire entre les âges pédiatriques et adultes, hypothèse vérifiée, particulièrement en accompagnement de l’obésité (9). Pourrait-on se contenter de réduire les valeurs de la TSH plasmatique obtenues sous traitement substitutif dans la rangée normale inférieure précédemment définie ?  La variabilité entre les résultats fournis par les différentes trousses de dosage de TSH (10) et la modestie des corrélations rend souhaitable le dosage des concentrations plasmatiques de triglycérides et d’insuline plasmatiques, même si cette procédure induit dans les consultations des contraintes supplémentaires, avant l’établissement d’une standardisation fiable du dosage de la stimuline hypophysaire. Cette démarche est-elle transposable, en choisissant la thyroxine libre comme paramètre de référence, à l’insuffisance thyréotrope ?, Celle-ci s’accompagne généralement d’un déficit en hormone de croissance, dont on sait qu’il prédispose lui-même au syndrome métabolique dans sa forme profonde.

Références :

1 Asvold BO, Vatten LJ, Nilsen TIL, Bjoro T. The association of TSH between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study. The HUNT study. Eur J Endocrinol 2003; 156: 181-186.

2 Cappola AR, Ladenson PW. Hypothyroidism and atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2438-2444.

3 Duntas LH, Wartofsky L. Cardiovascular risk and subclinical hypothyroidism: focus on lipids and new emerging risk factors. What is the evidence? Thyroid: 2007; 17: 1075-1084.

4 Nader NS, Bahn RS, Johnson Md, et al. Relationships between thyroid function and lipid status or insulin resistance in a pediatric population. Thyroid 2010; 20: 1333-1339.

5 Ruhla S, Weickert MO, Arafat AM, et al.  A high normal TSH is associated with the metabolic syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 696-701.

6 Rose SR, Nisula BC. Circadian variation of thyrotropin in childhood. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 1086-1090.

7 Molanen T. Short term biological reproducibility of serum fatty acid composition in children. Lipids 1989; 22: 250-252.

8 Radetti G, Kleon W, Buzi F, et al. Thyroid function and structure are affected in childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4749-4754.

9 Chen W, Srinivasan SR, Li S, Xu J, Berenson GS. Clustering of long-term trends in metabolic syndrome variables from childhood to adulthood in Blacks and Whites: the Bogalusa Heart Study. Am J Epidemiol 2007; 166: 527-533.

10 Thienpont LM, Van Uytfange K, Beastall G, et al. Report of the IFCC Working Group for Standardization of Thyroid Function Tests; part 1: thyroid-stimulating hormone. Clin Chem 2010; 56: 902-911.

L’observance du traitement par hormone de croissance (GH) reste un sujet débattu dont on connaît l’importance déterminante sur le gain statural [1,2]. Cependant l’appréciation du niveau d’observance reste malgré tout difficile en pratique courante [3]. Plusieurs études ont choisi d’évaluer la proportion d’enfants non-observant grâce à l’utilisation de questionnaires. Sur une file-active de 188 enfants, une première étude avait  montré que 18.6% des patients traités par hormone de croissance avaient un faible niveau d’observance [4]. En Espagne, parmi 473 questionnaires remplis par une infirmière, seulement 3.3% des patients ont un niveau d’observance décrit comme correct (entre 5 et 10% d’injections manquées) et 2.5% comme mauvais (plus de 10% d’injections manquées) [5]. Plus récemment, une étude portant sur 75 enfants ayant un déficit en hormone de croissance a conclu, encore une fois par l’utilisation de questionnaires, que 39% des enfants manqueraient plus d’une injection par semaine et 23% plus de 2 injections par semaine [6]. Enfin, une étude originale réalisée sur une période de 3 mois chez 834 enfants, a mis en évidence un niveau de compliance de 90.2% (au maximum 1 seule injection oubliée) par le biais d’un questionnaire d’évaluation, alors qu’il est en réalité de 87.5% d’après les données issues du dispositif Easypod™ [7].

Plusieurs facteurs de risque sont associés à une mauvaise observance thérapeutique, mais ils ne sont pas tous spécifiquement validés dans le traitement par hormone de croissance [8]. Le caractère chronique d’une pathologie semble abaisser de 25 à 50% le niveau d’observance au fil du temps [9]. En ce qui concerne le traitement par hormone de croissance, il semble que la fréquence des injections non réalisées augmente significativement avec la durée du traitement [10]. L’âge du patient et, en particulier, la période de l’adolescence est un facteur de risque fréquent de non-observance. Plusieurs études témoignent du caractère peu compliant du patient adolescent dans des pathologies telles que le diabète de type 1 ou même les leucémies sous chimiothérapie orale [10, 11]. Inversement, une étude récente a montré que le niveau d’observance des enfants traités par GH, était plus bas chez les enfants les plus jeunes [12] et une autre n’a pas retrouvé de lien significatif entre l’âge du patient et la fréquence des injections oubliées [6]. De plus, les modalités techniques relatives à l’administration du traitement ont, elles aussi, un impact majeur sur l’observance. D’une façon générale, le caractère injectable d’un traitement donné serait associé à une moins bonne observance comparativement aux autres modes d’administration [13]. La réalisation de l’injection de GH par le patient lui-même et l’utilisation de stylo injecteur automatique semblent associées à une meilleure observance [5]. Enfin, un manque d’information concernant l’effet d’injections non administrées est étroitement lié à un faible niveau d’observance [12].

Dans une étude pilote basée sur l’utilisation du dispositif électronique Easypod™ [14], l’observance a pu être évaluée sur deux périodes, une de pré- et une de post-sensibilisation sur les conséquences d’une mauvaise observance. L’échantillon étudié comportait 28 patients, déficitaires en hormone de croissance (n= 15) ou non (n= 13), traités par GH depuis 3 à 133 mois (52,1 ±37,2 mois) et utilisant le dispositif injecteur depuis 3 à 24 mois (9,8 ±7,2 mois). Avant sensibilisation, 3 facteurs initiaux sont associés à un plus faible indice d’observance : le sexe masculin, la tranche d’âge des plus de 15 ans et le groupe des patients déficitaires en GH. Au cours de la période de pré-sensibilisation, un indice d’observance moyen de 85,5% a été observé : la dose moyenne reçue était inférieure de 15% à la dose prescrite. Suite à la sensibilisation, on  note un gain moyen de l’observance de 6,8%  (p=0,21 ; IC95% [-0,2 ; 13,8]) correspondant à un indice d’observance moyen de 92,6% : la dose moyenne reçue n’est plus qu’inférieure de 7,4% à la dose prescrite. Pour le groupe de patients les moins observants (n=10/28) dont l’indice d’observance est inférieur à 90%, un gain statistiquement significatif de 18,2% (p=0,012 ; IC95% [2,2 ; 34,3]), a été observé après sensibilisation.

En conclusion, le niveau d’observance est étroitement lié – entre autres facteurs – à la qualité de l’information délivrée au patient.

Références Bibliographiques :
1. Desrosiers P, O’Brien F, Blethen S. Patient outcomes in the GH Monitor: the effect of delivery device on compliance and growth. Pediatr Endocrinol Rev. 2005 Feb;2 Suppl 3:327-31
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3.  Tauber M, L’observance thérapeutique chez les enfants traités par hormone de croissance. Arch. Ped. 2009;16:551-552
4. Smith SL, Hindmarsh PC, Brook CG. Compliance with growth hormone treatment–are they getting it? Arch Dis Child. 1993 Jan;68(1):91-3
5. Oyarzabal M, Aliaga M, Chueca M, et al. Multicentre survey on compliance with growth hormone therapy: what can be improved? Acta Paediatr. 1998 Apr;87(4):387-91
6. Kapoor RR, Burke SA, Sparrow SE, et al. Monitoring of concordance in growth hormone therapy. Arch Dis Child. 2008 Feb;93:147-8
7. Bozzola M., Colle M., Halldin M. Treatment adherence with the easypod™ growth hormone electronic auto-injector and patient acceptance: survey results from 824 children and their parents. BMC Endocrine Disorders 2011 11.4.
8. Haverkamp F, Johansson L, Dumas H, et al. Observations of nonadherence to recombinant human growth hormone therapy in clinical practice. Clin Ther. 2008 Feb;30(2):307-16
9. Peck CL, King NJ. Increasing patient compliance with prescriptions. JAMA 1982 Dec 3;248(21):2874-8
10. Festa RS, Tamaroff MH, Chasalow F, et al. Therapeutic adherence to oral medication regimens by adolescents with cancer. J Pediatr. 1992 May;120(5):807-11
11. Morris AD, Boyle DI, McMahon AD, et al. Adherence to insulin treatment, glycaemic control, and ketoacidosis in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet. 1997 Nov 22;350(9090):1505-10
12. Rosenfeld RG, Bakker B. Compliance and persistence in pediatric and adult patients receiving growth hormone therapy, Endocr Pract. 2008 Mar;14(2):143-54
13. Bellary S, Barnett AH. Inhaled insulin (Exubera): Combining efficacy and convenience. Diab Vasc Dis Res. 2006 Dec;3(3):179-85
14. Colle M, Cammas B, Lehert P. Optimisation de l’observance du traitement par Saizen® avec EasypodTM. Elaboration d’un modèle de prédiction de l’observance. Poster SFE Dauville, 2010

Florence Compain, Anne  Lienhardt-Roussie
Endocrinologie Pédiatrique
Hôpital de la Mère et de l’Enfant
8 ave D Larrey
87042 Limoges
Anne.lienhardt@chu-limoges.fr

Les nodules thyroïdiens représentent une pathologie rare de l’enfant puisqu’ils touchent entre 0.2 et 1.4%  de la population de moins de  18 ans mais l’incidence augmente à 3 voire 3.5% en cas de screening échographique. La plupart sont totalement asymptomatiques et de découverte fortuite lors d’un examen de routine ou par la famille (7,14,16).

La découverte d’un nodule thyroïdien est toujours source d’inquiétude puisque dans 15 à 20 % des cas il s’agit d’un adénocarcinome soit 5 à 10 fois plus souvent que chez l’adulte (1,12,14).  En France, le rapport INVS 2006 retrouve une incidence des carcinomes  thyroïdiens de 4.5 cas pour un million d’enfants de moins de  19 ans, avec une prédominance féminine (60-65%)  et une nette  augmentation au delà de 10 ans. Ils représentent  0.3 à 0.5% des cancers de l’enfant.

Ainsi, tout le mangement d’un nodule sera sous tendu par la question suivante : cancer or not cancer ?

Devant un nodule isolé, il y a peu de critères cliniques de malignité au stade initial. La biologie n’est pas contributive,  mais le nodule peut être découvert dans le bilan d’une dysthyroïdie.  Seul le dosage de la calcitonine pour éliminer un cancer médullaire est recommandé et désormais la scintigraphie thyroïdienne est au dernier plan des outils diagnostiques.

Deux examens sont impératifs et se doivent d’être  réalisés par des médecins experts :

- L’échographie avec étude par doppler  de la vascularisation est un acte simple, non irradiant mais échographiste dépendant. Elle est l’examen paraclinique de premier rang dans l’exploration d’un nodule (9,10,12).

- Les critères de malignité sont : localisation sous capsulaire, irrégularité du contour nodulaire, vascularisation intra nodulaire, l’hypoechogenicite si le nodule a une taille supérieure à  15 mm, présence de  microcalcification(s) si la  taille du nodule est inférieure à  15 mm.
- Les critères de bénignité sont : hyperechogénicité si le nodule a une taille supérieure à  15 mm.

- La cytoponction à l’aiguille échoguidée : acte simple, peu douloureux, parfaitement réalisable chez l’enfant avec une anesthésie per EMLA, elle permettra une étude histologique voire l’utilisation d e marqueurs (1,2,11,15,16).

- Elle doit être obligatoire avant tout chirurgie car elle guidera le geste et permettra d’éviter des thyroïdectomies abusives.
- Elle peut être réalisée dès 5 mm  de diamètre dans des mains expérimentées mais doit être systématique quand le diamètre du nodule approche les 10 mm.
- Elle est un outil diagnostique performant : Sensitivité 100%, Spécificité 86%.

Parfois le nodule peut être au sein d’un goitre initialement simple à la palpation, ou multihétéronodulaire (GHMN) ou dans le cadre d’une maladie de basedow ou de Hashimoto. Ces patients doivent être régulièrement surveillés par échographie  car, dans les séries adultes, des carcinomes sont retrouvés dans 7 à 17 % des GHMN simples, 1 à 10 % des GHMN toxiques et chez 30 % des patients opérés pour thyroïdite de Hashimoto. La taille (> 10 mm) et l’aspect unique du nodule doivent plus volontiers faire suspecter  une néoplasie sous jacente et conduire à une cytoponction (3,8,13).

Une attention particulière doit être portée aux enfants antérieurement traités par irradiation soit de la région cervicale soit irradiation totale avant greffe de moelle. La glande thyroïdienne est une des glandes les plus sensibles aux radiations dès de faibles doses (< 30 gray). Le délai de survenue de ces complications est long : 5 voire 10 voire 15 ans avec survenue de dysthyroïdies mais aussi de nodules dont 14 à 40% selon les études sont des carcinomes. Une étude italienne parue en 2008 a proposé un suivi échographique systématique tous les 3 ans à ces patients, suivi débuté 5 ans après l’irradiation : 35 enfants sur 129 avaient un ou des nodules donc 5 étaient des carcinomes soit 4% de la population étudiée. Le délai de survenue était en moyenne de 13.2 ans (8.9 -27.9), deux nodules étaient palpables. Il est indispensable de ne pas perdre de vue ces enfants devenus adultes et de leur proposé un suivi systématique échographique. Le cancer thyroïdien est un challenge de la transition pour ces patients (4,5).

L’étude du groupe chirurgien canadien (16) des tumeurs thyroïdiennes permet une certaine approche épidémiologique même si elle est biaisée du fait du recrutement chirurgical. Ils rapportent   141 enfants (106 filles et 35 garçons)  âgés ont été opérés entre 2000 et 2005 d’une tumeur thyroïdienne. Le mode d’entrée diagnostic était variable : masse glandulaire : 117/137, adénopathie : 16/136, hyperthyroïdie: 16/134, augmentation d’une masse cervicale: 29/136, douleur : 6/135, altération de la voix: 6/135 ; 87 % avaient eu une échographie mais seulement 59 % une cytoponction ; 60 étaient malignes (enfants âgés de 12.9±3.6 ans), 81 bénignes (enfants âgés 12.9±3.2 ans).

La prise en charge des nodules thyroïdiens en pathologie pédiatrique n’est pas rare et doit être précise : un arbre est proposé. Certains enfants sont encore diagnostiqués trop tardivement alors que la prise en charge de ces cancers est bien codifiée et avec survie très satisfaisante (6).Deux obligations : cytoponction et surveillance de tout nodule.

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L’ostéoporose est une maladie squelettique systémique caractérisée par une réduction de la masse osseuse, conduisant à une augmentation du risque de fractures. Bien connue chez l’adulte, notamment la femme après la ménopause, l’ostéoporose suscite depuis quelques années beaucoup d’intérêt dans la population pédiatrique. En effet, l’amélioration de la survie à long terme des enfants présentant des maladies chroniques graves et l’utilisation plus fréquente de la densitomètrie osseuse a permis de souligner la fréquence importante de cette pathologie chez l’enfant. Son diagnostic, sa prévention et son traitement sont encore sources de nombreuses incertitudes.

Un diagnostic essentiellement clinique chez l’enfant

Chez l’adulte et l’enfant, l’absorptiométrie biphotonique (dual energy x-ray absorptiometry, DEXA) est l’examen de référence pour étudier le contenu minéral osseux en pratique clinique courante.

Chez l’adulte, les valeurs de la densité minérale osseuse (DMO) sont suffisamment prédictives du risque de fractures pour que l’ostéoporose puisse être définie uniquement sur des valeurs basses de la DMO (T-score inférieur à -2.5), en présence ou non de fractures (1). Chez l’enfant, la valeur prédictive d’une DMO basse isolée quant au risque de fractures étant incertaine (2), une telle définition n’est pas adaptée. De plus, il existe dans la population pédiatrique des difficultés spécifiques d’interprétation de la DMO, qui est affectée par la taille corporelle, la maturation osseuse et le site d’évaluation : par exemple, l’acquisition de la masse osseuse étant importante lors de la puberté (de l’ordre de 40%), tout retard pubertaire s’accompagnera de valeurs de DMO faussement basses. Dans une étude reprenant les données de 34 enfants référés pour ostéoporose, le diagnostic était erroné chez 53% d’entre eux du fait d’erreurs d’interprétation (3).

Les certitudes scientifiques étant faibles, la définition de l’ostéoporose de l’enfant repose essentiellement sur des avis d’experts :  l’ostéoporose de l’enfant est ainsi définie par la présence d’une histoire de fractures significatives associée à une densité ou un contenu minéral osseux bas (4). Les fractures significatives incluent la présence d’au moins une fracture d’un os long au niveau des membres inférieurs, ou d’au moins deux fractures d’un os long au niveau des membres supérieurs, ou de compressions vertébrales. Une densité (DMO) ou un contenu minéral osseux (CMO) bas sont définis par des valeurs inférieure ou égale à -2 z-scores, ajustées pour l’âge, le sexe et l’origine ethnique. Idéalement,  la taille de l’os (influencée par la taille), la maturation osseuse (influencée par le stade pubertaire) et la composition corporelle devraient être pris en compte avant de donner une interprétation de DMO. Cependant, à ce jour, il n’existe pas de consensus concernant les méthodes proposées pour ajuster les valeurs en fonction de tous ces différents paramètres.

Des causes multiples mais prévisibles

L’ostéoporose de l’enfant peut-être primaire, en rapport avec une anomalie osseuse intrinsèque (comme dans l’ostéogénèse imparfaite), ou secondaire à des maladies chroniques et/ou leurs traitements. Avec l’amélioration du devenir à long terme de nombreuses maladies chroniques, la liste des causes d’ostéoporose secondaire a considérablement augmentée (5, 6). Les mécanismes principaux à l’origine des  ostéoporoses secondaires sont la diminution de la mobilité (maladies neuro-musculaires comme la myopathie de Duchenne), l’inflammation chronique (maladie de Crohn, arthrite chronique idiopathique…), les insuffisances hormonales (hypogonadisme, déficit en hormone de croissance…), la dénutrition (mucoviscidose, anorexie…) et certains traitements médicamenteux, en particulier les glucocorticoïdes. Ces différents mécanismes sont souvent associés. Tout patient présentant un ou plusieurs de ces facteurs de risque devrait bénéficier d’une évaluation de la masse osseuse.

Des mesures générales préventives systématiques

La prise en charge de la maladie osseuse doit être avant tout préventive chez tous les enfants à risque et consiste en des mesures générales pour diminuer les facteurs de risque osseux. Des apports nutritionnels adéquats doivent être assurés, ainsi que des apports suffisants de calcium et de vitamine D. Les taux sériques optimaux sur le plan squelettique de 25-hydroxy vitamine D recommandés sont de 50 nmol/l ou plus (7); des données récentes obtenues chez l’adulte suggéreraient que des taux plus élevés (supérieurs à 80 nmol/l) seraient préférables non pas sur le plan osseux mais dans le cadre de la prévention tumorale, des études pédiatriques sont nécessaires pour confirmer ces données. Une activité physique régulière et adaptée doit-être mise en place et, chez les enfants à mobilité réduite, la physiothérapie (avec possiblement dans le futur l’utilisation de plates-formes vibrantes) peut être utilisée. Enfin, le traitement de la maladie causale est important (comme le traitement substitutif d’un hypogonadisme par stéroïdes sexuels), cependant il peut parfois contribuer à l’aggravation de la fragilité osseuse (corticoïdes par exemples).

Un traitement par biphosphonates à discuter au cas par cas

En l’absence d’efficacité de ces mesures générales préventives et en cas d’apparition d’une ostéoporose symptomatique, un traitement pharmacologique peut être envisagé. Les biphosphonates, des analogues synthétiques des pyrophosphates, inactivent les ostéoclastes, les cellules responsables de la résorption osseuse. De nombreuses études ont montré l’efficacité et la tolérance de ce traitement dans l’ostéoporose de l’adulte. Les premières études pédiatriques concernaient l’ostéogénèse imparfaite. Dans une étude observationnelle de 30 enfants présentant une ostéogénèse imparfaite, le traitement par pamidronate (1mg/kg/j, 3 jours de suite, tous les 4 mois) permettait une réduction de la douleur chronique (100%), une augmentation de la mobilité (53%), une diminution de la fréquence des fractures (-1.7 fracture/an), et une augmentation de la DMO (de -5.3 à -3.4 z-scores, soit une augmentation de 42%) (8). Par la suite, ce traitement fut essayé dans différents types d’ostéoporoses secondaires de l’enfant, les données des différentes études publiées ont été reprises dans une revue de la littérature Cochrane publiée en 2007 (9). Dans cette revue, 33 articles étaient appropriés pour l’analyse incluant 6 études contrôlées randomisées, 2 études cas-contrôles, et une étude prospective de cohorte (n=281 enfants). L’analyse était rendue difficile du fait des variations dans le type de biphosphonates et les doses utilisés, les pathologies traitées et les objectifs du traitement. La plupart de ces études retrouvaient une augmentation significative de la DMO dans différentes pathologies : par exemple en réponse au pamidonate chez les enfants présentant une encéphalopathie (10), ou des maladies inflammatoires traitées par glucocorticoïdes (11). Cependant, malgré ce gain en terme de DMO, aucune de ces études ne permettait d’étudier l’effet des biphosphonates sur le risque de fractures (fractures des os longs ou tassements vertébraux). Par contre, la tolérance des biphosphonates était bonne : les effets les plus souvent observés étaient une réaction aigue (syndrome pseudo grippal) ou une hypocalcémie souvent asymptomatique lors de l’initiation du traitement; les autres effets plus graves observés chez l’adulte étant rarissimes (uvéite, thrombocytopénie, ulcération orale ou œsophagienne) ou absents (nécrose avasculaire de la mâchoire).

Cette revue concluait donc que les données étaient insuffisantes pour supporter l’utilisation des biphosphonates comme thérapie standard, cependant, les données étaient suffisantes pour justifier l’utilisation de ce traitement à visée compassionnelle dans les cas sévères de fragilité osseuse.  Des études cliniques sont encore nécessaires chez l’enfant pour déterminer les indications du traitement selon la pathologie et possiblement l’âge, le type de biphosphonates, la dose, la voie d’administration et la durée du traitement.

Remerciements au Dr Alos du service d’Endocrinologie et de Métabolisme Osseux du CHU Sainte Justine pour la relecture de cet article.

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Il est généralement admis que l’obésité résulte d’une interaction entre plusieurs gènes et des facteurs environnementaux (1). L’héritabilité calculée de l’obésité infantile varie beaucoup selon l’approche (jumeaux ou population générale ; élevage dans la famille naturelle ou une famille adoptive), le seuil choisi pour l’IMC et l’âge considéré, avec des valeurs maximales très élevées, jusqu’à 95% . L’influence des gènes variants identifiés est individuellement faible (1% de la variance pour le polymorphisme mononucléotidique le plus impliqué, du gène FTO), même en association  (5% de la variance au maximum) si bien que l’interaction des gènes avec l’environnement doive jouer un rôle déterminant (2).

Alors que l’hérédité mendelienne est également partagée selon que le caractère soit d’origine paternelle ou maternelle, des traits liés à l’adiposité connaissent un déséquilibre de transmission selon le parent d’origine, au profit de l’origine maternelle, et en liaison avec certaines régions chromosomiques seulement. Ce phénomène peut être du à une empreinte maternelle, une hérédité mitochondriale (les mitochondries étant d’origine maternelle et transmises à l’embryon par le placenta) ou à un effet intrautérin  (3). Expérimentalement, une restriction protéique chez la ratte en gestation cause une hyperglycémie dans la progéniture de 1^ère (F1)et, par effet transgénérationnel, de 2^ème génération (F2) et si la restriction protéique causale a été prolongée pendant la lactation, d’une obésité précoce chez F2 (4). Il a été montré que ce type de restriction entraîne une déméthylation relative dans le foie de la région promotrice du gène du récepteur des glucocorticoïdes et du récepteur PPARα, tous deux impliqués dans le métabolisme intermédiaire (5). Il s’agit là d’un fait typiquement épigénétique, c’est-à-dire une modification de l’activité de transcription d’un gène, sans altération de sa séquence nucléotidique elle-même. Concernant les possibles mécanismes mitochondriaux, la sélection à travers 11 générations de rats habitués à l’inaction fait émerger, à côté d’un syndrome métabolique, la diminution de l’expression de protéines mitochondriales spécialisées dans le métabolisme énergétique (6).

Comme alternative, certains interrupteurs hormonaux auxquels le fœtus serait exposé en des fenêtres critiques de la période fœtale, ont été proposés la programmation de l’obésité en période postnatale, selon divers mécanismes (7). Les organotines, dont la terbutyltine (TBT), sont des composés organiques substitués, mono- à tétra-alkylés. La TBT est utilisée comme peinture contre la putréfaction des charpentes en bois des navires, comme pesticide et comme stabilisant des plastiques alimentaires. Elle fait l’objet d’une règlementation sévère (« produit rouge ») comme peinture de la coque des bateaux dans l’Union Européenne. Elle est surtout ingérée par l’intermédiaire des poissons et des fruits de mer et retrouvée à des concentrations de 3 à 100 nanomolaires dans les tissus humains et d’animaux sauvages. A des concentrations nanomolaires,  elle agit comme agoniste du récepteur PPAR gamma, marqueur des adipocytes différenciés et hétérodimérisé avec le récepteur orphelin RXR (8). Pour démontrer l’intervention de TBT non seulement dans le développement de l’adipocyte différencié mais dans la différenciation adipocytaire de ses précurseurs ont été utilisées des cultures de cellules souches multipotentes du stroma (MSCs) issues de tissu adipeux blanc de souris vierges de toute exposition chimique. L’exposition des MSCs à TBT, à des concentrations rencontrées éventuellement dans des tissus humains, en même temps qu’un « cocktail » adipocytogène, aboutit à une apparition du contenu lipidique et de l’ARN messager de marqueurs d’adipocytes différenciés, dont celui de PPAR gamma et de la leptine, phénomène amplifié par l’addition d’un agoniste de PPAR gamma, la rosiglitazone, et quasiment annulé par celle d’un antagoniste de ce récepteur. De plus, l’exposition toxique du fœtus pendant la grossesse, en gavant la mère de TBT, favorise dans la progéniture devenue adulte une différenciation des MSCs  de son tissu adipeux en précurseurs immédiats des ostéoblastes et des adipocytes, avec une prédominance de ces derniers, selon leur caractérisation  par un marqueur spécifique, l’ARN messager de Fapb4. Fait important, une hypométhylation de certaines régions du promoteur de Fapb4 est notée et serait responsable selon les auteurs de la différenciation des cellules-souches au profit des adipocytes et aux dépens des ostéoblastes. L’utilisation d’un modèle d’exposition fœtale in vivo, avec l’observation de ses effets à l’âge adulte témoigne de la rémanence des conséquences de cette exposition foetale (9).

Reste à établir la validité épidémiologique de ces faits expérimentaux : au Japon les femmes d’âge moyen deviennent obèses, alors qu’elles résistent à l’occidentalisation de leurs habitudes alimentaires et continuent à manger beaucoup de poisson (10), nourriture réputée pourvoyeuse de ce toxique (8). Certainement serait-il utile de comparer dans différentes populations l’incidence de l’obésité avec la concentration humorale ou tissulaire de TBT.

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Les inhibiteurs de l’aromatase non-stéroidiens (anastrazole [Arimidex™], letrozole [Fémara™] par exemple) empêchent la formation du complexe enzymatique aromatase, constitué du cytochrome P450, de l’hémoprotéine, de la flavoprotéine et du NAPDH cytochrome P450 réductase, en bloquant le cytochrome P450. Ils ont une action transitoire. Ils permettent d’obtenir des taux quasi-indétectables d’estradiol chez la femme avant la ménopause (1). Largement utilisés chez la femme adulte, ces molécules sont beaucoup mieux tolérées que les inhibiteurs de l’aromatase de type I, irréversibles dont le chef de file est l’aminoglutéthimide (Orimétène™). Ce dernier, beaucoup moins spécifique que les inhibiteurs de troisième génération, a une affinité pour la 21, la 18 et  la 11 hydroxylase, et bloque également la synthèse des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes surrénaliens.

Deux maladies humaines ont démontré le rôle majeur des œstrogènes pour la croissance et la maturation osseuse, en particulier chez les garçons : 1) les mutations perte de fonction du recepteur ? des œstrogènes, 2) les mutations perte de fonction de l’enzyme aromatase.  Dans ces deux maladies, la soudure des cartilages de croissance se fait anormalement tardivement (3ème decennie) et peut même produire une grande taille (2) (3).
Ces observations ont naturellement conduit à imaginer qu’en diminuant l’action des œstrogènes sur les chondrocytes, la croissance pourrait se prolonger, et la taille s’agrandir.

Utilisation des inhibiteurs de l’aromatase dans les situations ou la production d’estrogènes est modérée (petite taille idiopathique du garçon, retard pubertaire du garçon)
Dans ces situations, les anti-estrogènes non-stéroidiens ont déjà été utilisés pour freiner la maturation osseuse et montrés des résultats encourageants. Chez les garçons avec un retard pubertaire simple, 12 mois de létrozole ont permis d’augmenter la taille (presque) finale de 6,9 cm par rapport aux garçons non traités, et de ralentir la progression de l’âge osseux (0,9 ans en 18 mois, versus 1,7 ans chez les non traités)(4). Chez les garçons adolescents avec une petite taille idiopathique traités pendant 2 ans par létrozole, la prédiction de taille adulte a été majorée de 5,9 cm, l’âge osseux a avancé de 1,2 ans versus 2 ans pour les adolescents non traités (5).

Lorsque la production d’estrogènes est importante principalement du fait des taux élevés d’androgènes (surrénaliens ou testiculaires), les inhibiteurs de l’aromatase ont été associés aux antiandrogènes qui agissent au niveau du récepteur (spironolactone, Aldactone™ ; flutamide, Flutamide™). Cette association a permis, après 6 ans de traitement testolactone/spironolactone, d’améliorer le pronostic de taille de 160 à 173 cm de 10 garçons atteints de testotoxicose (6). L’anastrozole, plus puissant, que la testolactone, et qui ne nécessite qu’une prise quotidienne semble avoir une meilleure efficacité dans cette pathologie, mais le nombre de patients publiés est très faible… (7). Jean-Claude Carel a confirmé ces résultats en améliorant de 8 cm la taille prédite de 5 enfants atteints de testotoxicose (mutation activatrice du récepteur de la LH) par un traitement avec du ketoconazole qui inhibe la synthèse de tous les stéroïdes par son effet inhibiteur des cytochromes P450 (8). Chez les patients atteints d’hyperplasie congénitale des surrénales, le traitement par testolactone / flutamide / hydrocortisone (8,7 mg/m2) / fludrocortisone a également amélioré le pronostic de taille et diminué la maturation osseuse des 16 patients comparés aux 12 ayant reçu le traitement standard hydrocortisone (12,7 mg/m2) / fludrocortisone (9).

La tolérance de ces traitements est à considérer de près. Le flutamide a une toxicité hépatique, et sa tolérance digestive immédiate est médiocre. La description des patients avec une mutation du récepteur des estrogènes ou de l’aromatase a clairement établi le rôle crucial des estrogènes chez l’homme comme chez la femme dans la constitution de la masse osseuse (2) (10). Il est donc logique d’anticiper un effet des inhibiteurs de l’aromatase sur la densité minérale osseuse. Le suivi osseux de trois cohortes (deux finlandaises, une américaine) d’adolescents âgés traités par létrozole ou anastrazole pendant 1 à 3 ans, n’a pas montré de diminution de la densité osseuse (la technique d’évaluation de la masse osseuse était l’absorptiométrie). Il n’y a pas de données sur leur masse osseuse à 25 ans, une fois, la masse osseuse complètement constituée (11) (12) (13) (4).
Au congrès de l’ESPE en septembre 2008, Leo Dunkel a rapporté pour la, première fois des anomalies de la morphologie des vertèbres chez les garçons traités par inhibiteurs de l’aromatase. Ses observations chez les garçons avec un retard pubertaire simple ou une petite taille idiopathique sont publiées dans la revue Hormone Research (13) en 2009 et dans la revue Journal of Bone and Mineral Research en février 2010 (14). Il conclut, en comparant des enfants traités ou non (placebo) (n=6 à 12), que les enfants traités pour une petite taille idiopathique ont une incidence augmentée de déformations vertébrales, alors que cette incidence est comparable à celle des témoins chez les garçons traités pour un retard pubertaire simple. La première idée est que la cause des déformations n’est peut-être pas le déficit en œstrogènes induit par le traitement mais plutôt la pathologie sous-jacente. Par définition, l’origine du retard de taille dans la petite taille idiopathique n’exclut pas un défaut qualitatif de l’os qui empêcherait une croissance osseuse normale. La deuxième idée est qu’il faut être très prudent dans l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase -sans parler du fait qu’ils n’ont pas d’AMM pour le traitement du retard de croissance- et prévoir en particulier une surveillance de la morphologie osseuse des patients traités.

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Le syndrome d’interruption de tige pituitaire constitue un des causes fréquentes de déficits hypophysaires congénitaux chez l’homme. Ce syndrome peut être associé à d’autres malformation hypophysaires (posthypophyse ectopique), cérébrale (dysgénésie du corps calleux, malformation de Chiari) ou extracérébrale (cardiaque, ophtalmologique) en faveur d’une origine génique. D’autres patients ne présentent qu’une interruption de la tige pituitaire sans autre malformation. L’apparition des déficits hypophysaires est en général progressive (1) mais parfois le déficit hypophysaire multiple (DHM) est présent dès la période néonatale (2). L’efficacité thérapeutique de l’hormone de croissance a été particulièrement dans ce syndrome (3, 4).

Les hypothèses physiopathologiques du SIT évoquant un traumatisme périnatal à l’origine d’une souffrance pituitaire sont remises en cause par la description de mutation de facteurs de transcription impliqués dans l’ontogenèse hypophysaire. Actuellement il est clairement établi, à partir de l’analyse de larges séries de patients DHM, que les mutations de PROP1 et de POU1F1 n’induisent jamais de SIT. Des anomalies d’expression de 4 facteurs de transcription ont été rapportées avec un SIT : LHX4, HESX1, SOX3, OTX2.

Les 1es mutations humaines d’ HESX1 ont ainsi été rapportées par Dattani et al dès 1998 chez des patients porteurs de dysplasie septo optiques par analogie avec le phénotype murin Hesx1-/- (5).Cependant l’homogénéité du phénotype des patients porteurs de mutations de HESX1 n’a pas été confirmée, aussi bien à partir d’études géniques systématiques de patients porteurs de DSO (moins de 1% de mutations rapportées) ou de patients atteints de DHM congénitaux (6). Les patients ont le plus souvent, un déficit antéhypophysaire complet mais quelques uns ont un déficit somatotrope isolé. Le phénotype radiologique est extrêmement hétérogène, avec ou sans anomalie des voies optiques, une hypophyse normo ou hypoplasique mais jamais hyperplasique, la posthypophyse pouvant être en place ou en position ectopique avec ou sans syndrome d’interruption de tige pituitaire. Certains patients peuvent avoir des malformations extra hypophysaires telles que des lipomes suprasellaires ou une malformation de Chiari. Enfin le mode de transmission est autosomique dominant ou récessif.

La 1e mutation intronique dominante de LHX4 a été trouvée dans une  famille caractérisée par un phénotype plus complexe, associant un déficit antéhypophysaire triple (GH, TSH et ACTH), et des anomalies morphologiques à l’IRM hypophysaire et cérébrale (hypoplasie de la selle turcique et de l’hypophyse, post hypophyse ectopique, malformation de Chiari et anomalie de développement du toit du cervelet) (7). Trois autres équipes ont ensuite rapporté des variants géniques de LHX4 associés à des DHM selon un mode de transmission autosomique dominante, 2 équipes confirmant l’effet délétère de ces mutations par études fonctionnelles (8-10). Pour l’ensemble de ces patients, il apparaît une variabilité phénotypique au sein d’une même famille. L’hypoplasie de la selle turcique, la malformation de Chiari ou le syndrome d’interruption de tige ne sont pas obligatoires mais au moins une des ces 3 anomalies radiologiques est présente.

Deux équipes ont rapporté des anomalies géniques de SOX3 associées à un déficit hypophysaire congénital (11, 12). La 1e  mutation de SOX3 rapportée est responsable d’une élongation de la queue polyA par duplication de séquence. Le phénotype des patients est extrêmement variable comprenant soit un retard mental lié à l’X avec déficit somatotrope (12) soit un panhypopituitarisme précoce et sévère avec malformations cérébrales associées (hypoplasie du corps calleux, infundibulum hypoplasique ou absent, post-hypophyse ectopique inconstants), selon un mode de transmission est liée à l’X (13).

Les 1e mutations d’OTX2 ont été initialement décrites chez des patients porteurs d’anomalies ophtalmologiques sans anomalie hypophysaire associée. Cependant dès 1991, des délétions de la région 14q21q22 (comprenant notamment OTX2) ont été rapportées chez des patients porteurs d’aplasie hypophysaire associée à des anophtalmies (14). Depuis 2008, 3 équipes ont rapportées des mutations hétérozygotes d’OTX2 dans des DHM associées à des anophtalmies (15, 16) mais également sans anomalie oculaire clinique ni radiologique (17). Le rôle d’OTX2 dans les DHM sans anomalies ophtalmologiques reste à définir.

Analyse d’une cohorte avec syndrome d’interruption de tige à partir du Réseau GenHypopit

Le réseau GenHypopit est un réseau national et international de recherche clinique concernant les déficits hypophysaires congénitaux développé à partir d’un premier projet hospitalier de recherche clinique (PHRC) en 1996. Une première synthèse des résultats obtenus a été publiée en 2006 à partir d’une grande cohorte comprenant 195 patients dont 106 ne présentaient aucune malformation extrahypophysaire. Nous avions alors proposé une stratégie de réalisation des études géniques selon les anomalies malformatives associées et le type de déficit hypophysaire présenté (18). Cette stratégie avait un double intérêt : aider le praticien dans sa démarche diagnostique et avoir une efficacité économiquement acceptable en dehors de protocole de recherche. Nous avions pu montrer que seulement pour 13% des patients, nous pouvions déterminer l’origine génique du déficit hypophysaire. Par contre en présence de cas familiaux l’origine génique a pu être retrouvée dans 45% des cas permettant d’insister sur la nécessité de poursuivre les investigations en présence des rares cas familiaux de DHM. Cependant cette première synthèse ne comprenait que 20 patients porteurs d’un SIT.

Nous avons complété ce travail par l’analyse récente d’une plus grande série de patients porteurs de SIT.

A partir d’une cohorte de 83 patients (68 patients issus de GenHypopit  inclus de 1998 à 2007 et 15 suivis dans le service de Pédiatrie Multidisciplinaire de la Timone Enfants), nous avons recherché des facteurs pronostiques quant à la sévérité des déficits. Nous avons réalisé des analyses géniques des 4 facteurs de transcription HESX1, LHX4, OTX2 et SOX3 pour les 68 patients issus du réseau Genhypopit.

Au sein de notre cohorte le SIT est apparu rarement familial (4.8%) et à prédominance masculine (sex ratio : 2.3/1). Nous avons analysé le phénotype de ces patients en distinguant 2 groupes selon l’absence ou la présence de malformations extra hypophysaires associées. Leurs caractéristiques néonatales (notamment, le mode d’accouchement, la présence d’une souffrance fœtale) sont identiques pour la survenue d’événements néonataux. Dans les 2 groupes, l’âge au diagnostic est tardif malgré une fréquence importante de signes d’appel néonataux en faveur d’un hypopituitarisme (micropénis, ictère, hypoglycémie..).
La présence de malformations extra hypophysaires (28.9% des patients) est apparue être un facteur prédictif péjoratif en regard du nombre de déficit hypophysaire associé (p= 0,04).  Ce résultat est concordant avec l’étude rapporté par Pinto et al (19) mais d’autres équipes ne confirment pas ce facteur pronostique (20).

Dans notre étude, la présence d’une posthypophyse le long de la tige hypophysaire est un facteur protecteur pour la sévérité des déficits (p= 0,02). Ces résultats sont concordants avec ceux rapportés dans la littérature, retrouvant la présence d’une posthypophyse au niveau de l’éminence médiane associée à de plus grands nombreux déficits hypophysaires (21).

Les analyses géniques n’ont permis de retrouver aucune mutation chez les patients non consanguins et/ou sans antécédents familiaux.
Deux mutations de LHX4 ont pu être identifiées dans 2 cas familiaux non apparentés sur les 4 cas familiaux non apparentés au sein de la cohorte. Ainsi la présence de SIT familiaux est rare (4.8%) mais une mutation de LHX4 est retrouvée dans 50% des cas. Les patients porteurs de mutation de LHX4 ont un phénotype hétérogène au sein d’une même famille aussi bien pour le type de déficits hypophysaires présentés que pour les données radiologiques (aspect de la selle turcique, de la taille de l’antéhypophyse ou des malformations cérébrales associées). La notion d’antécédents familiaux semble donc être plus importante que le phénotype associé au SIT pour réaliser l’analyse de LHX4.

Une nouvelle mutation de HESX1 a été retrouvée chez un garçon issu d’une union consanguine (la consanguinité étant présente dans 10.8% des cas analysés).

L’analyse génique des différents facteurs LHX4, HESX1, OTX2 et SOX 3 est donc décevante dans les cas sporadiques dans notre série de patients avec SIT mais elle est contributive dans des rares cas familiaux ou consanguins de SIT. D’autre part, les mutations des 2 facteurs de transcription LHX4 et HESX1 génèrent une variabilité phénotypique intrafamiliale et interindividuelle importante (avec ou sans SIT) rendant actuellement impossible la définition d’un phénotype précis motivant l’analyse de ces 2 facteurs. La proportion de patients porteurs de mutations de OTX2 ou de SOX3 reste à établir.

Perspectives

Les 4 facteurs de transcription impliqués dans les SIT interviennent précocement au cours de l’ontogenèse hypophysaire. Le mécanisme responsable du SIT peut donc être la conséquence d’un défaut de développement de la poche de Rathke ou de la formation de l’infundibulum et de la mise en place de la post hypophyse. Ainsi la recherche de nouveaux gènes candidats s’attachera à analyser de l’expression de différents facteurs impliqués dans cette initiation hypothalamo hypophysaire.

Conclusion

Le syndrome d’interruption de tige constitue une des causes les plus fréquente de déficit hypophysaire congénital. Le phénotype des patients est hétérogène et le risque de développer un déficit hypophysaire multiple sera d’autant plus élevé qu’il existe des malformations extra hypophysaires associées ou une posthypophyse en position infundibulaire. L’age au diagnostic est tardif au sein de notre cohorte alors que les patients ont présenté dès la période néonatale des signes évocateur d’hypopituitarisme. Il est indispensable de sensibiliser les néonatologues à ces signes d’appel pour permettre une prise en charge plus précoce.  Les analyses génétiques ne semblent actuellement contributives que dans les rares cas familiaux  ou consanguin de SIT mais avec une forte variabilité phénotypique intrafamiliale.

Remerciements

Nous tenons à remercier l’ensemble des médecins qui nous font confiance pour la réalisation d’analyses génétiques en présence de déficits hypophysaires multiples.

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L’administration d’insuline exogène est le logique traitement de remplacement  pour le diabète mellitus de type 1 (TIDM) et est aussi utilisée pour le diabète de type 2 (T2DM).

Idéalement, l’insuline thérapeutique a pour but de remplacer ou d’imiter la sécrétion d’insuline endogène normale composée de deux modèles distincts de sécrétion: postprandiale (remplacée par une injection bolus d’insuline a action rapide) et sécrétion de base (remplacée par une préparation d’insuline a action longue). Ces dernières années deux analogues d’insuline ont été développés pour imiter la sécrétion d’insuline de base(1,2).

Les modifications majeures dans les analogues de l’insuline sont introduites dans le terminus-C de la chaîne B parce que ce domaine n’est pas considéré comme critique pour la liaison de l’insuline à son récepteur (IR). En conséquence l’insuline glargine (Lantus®, Sanofi-Aventis), un analogue à action longue, a deux résidus supplémentaires : arginine, à la fin du terminal C de la chaine B et le remplacement de l’asparagine en position A21 par de la glycine. Detemir (Levemir®Novo/Nordisk), un autre analogue à action longue omet la thréonine en position B30 et l’acylation du résidu de lysine en position B29 avec de l’acide myristic.

Trois récentes publications rapportent que dans des études « in vitro  » Glargine principalement, mais aussi Detemir, ont un effet mitogenique. Eckardt et al(3) utilisant la synthèse de l’ADN dans les fibroblastes humaines et dans les cellules musculaires lisses des artères coronaires trouvent que Glargine et AspB10 (une autre insuline synthétique) augmentent le potentiel mitogenique en corrélation avec les taux élevés de IGF-IR et IRS-1. Weinstein et al (4) traitant les cellules cancéreuses du colon- prostate et seins avec l’insuline, les analogues de l’insuline et IGF-1 ont trouve que Glargine et Detemir augmentent la prolifération cellulaire ainsi que l’apoptosis effets semblables a l’action de l’IGF-1. Glargine stimule la phosphorylation du récepteur de l’insuline et celle de IGF-IR.

Une étude complémentaire de ce même groupe (5) a démontré que Glargine pouvait activer l’IGF-IR avec des doses 5 fois plus basses que celles requises pour activer le récepteur d’insuline.

En utilisant un microscope confocal  on a vu que Glargine accélère l’internalisation de l’IGF-IR de la même façon que l’IGF-1.

Ces publications alarment l’industrie pharmaceutique et les cliniciens diabétologues qui avaient trouvé que les analogues à action longue amélioraient le contrôle glycémique (6,7).

D’un autre cote, plusieurs rapports cliniques, certains en relation avec l’industrie pharmaceutique, n’ont pas trouve une fréquence accrue de  cancer chez les patients diabétiques traites par les deux analogues d’insuline a action longue. D’autre part, une récente étude(13) rapporte que l’incidence du cancer chez les patients diabétiques traites avec Glargine est plus élevée, comparée à celle des patients traites par les anciennes insulines.

La controverse évoquée autour de la sécurité des analogues de l’insuline a action longue, dans des éditoriaux et commentaires de journaux importants appelle, d’un cote à cautionner les conclusions et de l’autre propose un contrôle futur des études.

L’hyper insulinémie est aussi mentionnée comme facteur de risque supplémentaire. Smith et Gale (14) concluent que «  les risques de cancer et la prévention peuvent devenir très importants dans la recherche d’un traitement optimal du diabète ».

Roden (16) écrit que «  la question de sécurité des effets mitogeniques et antiapoptotiques qui ont été observés avec les analogues d’insuline dans les cellules en culture, demande une recherche plus approfondie.

Il n’y a pas d’information valable sur un possible risque de l’usage des analogues d’insuline dans la population pédiatrique ou pour les enfants nés de mères traitées par ces préparations d’insuline. Il est nécessaire de faire des études prospectives organisées par des associations indépendantes.

En attendant les résultats de ces études, les auteurs proposent que les diabétiques cancéreux et ceux qui ont un risque génétique de cancer soient traités avec les anciennes insulines.

Correspondance :
Prof. Zvi Laron
Director, Endocrinology and Diabetes Research Unit
Schneider Children’s Medical Center
14 Kaplan Street
Petah Tikva 49202
Israel
e-mail: laronz@clalit.org.il

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La puberté précoce est définie chez la fille par le développement des caractères sexuels avant l’âge de 8 ans. La prise en charge d’une fille ayant une puberté précoce se fait en trois étapes: 1) s’agit-il d’une puberté précoce pathologique ou d’une variante de la puberté normale; 2) en cas de puberté précoce pathologique, est-elle d’origine centrale, hypothalamo-hypophysaire, ou périphérique, gonadique ou surrénalienne ; 3) en cas de puberté précoce centrale (PPC), est-elle due à une lésion organique intracrânienne ou est-elle idiopathique et y-a-t-il une indication à un traitement freinateur de la puberté.
Devant un développement précoce des seins, le diagnostic différentiel peut être difficile entre une puberté précoce pathologique et un développement prématuré isolé des seins non pathologique (appelé aussi premature thelarche). Celui-ci est rapporté au pic néonatal de gonadotrophines et survient habituellement dans les deux premières années de vie.
En cas de puberté précoce pathologique, la réponse des gonadotrophines au test au luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) permet d’exclure une origine périphérique (réponse plate), situation beaucoup plus rare que la PPC. Ainsi, durant la période de l’étude des 353 PPC, nous avons suivi deux filles ayant une tumeur de la granulosa (incluses dans 1), cinq ayant un syndrome de McCune Albright (incluses dans 2) et onze ayant un kyste ovarien isolé (3). Les critères qui définissent une réponse pubère au test au LHRH sont un pic de LH supérieur à 15 UI/l et/ou un rapport pic LH/pic FSH supérieur à 0,66 (4). Cependant, ces critères ne sont présents que chez une partie des filles ayant une PPC. Ainsi Gurgel Teles et al (5) ont récemment rapporté une fille ayant une PPC due à une mutation activatrice de GPR54 ; à l’évaluation initiale, elle avait un pic de LH à 8,5 UI/l et un estradiol à 13 pg/ml.
Chez la fille, la PPC est idiopathique dans la majorité des cas. Elle révèle rarement une lésion organique intracrânienne. Les PPC isolées révélatrices de lésions sont survenues avant l’âge de six ans et/ou étaient associées à une concentration plasmatique d’estradiol supérieure au 45ème percentile (6). Dans la PPC idiopathique, les facteurs qui contribuent au démarrage précoce de la puberté sont probablement génétiques et/ou environnementaux, en particulier l’obésité (7).

Nous avons analysé la présentation chez 353 filles vues consécutivement pour une PPC idiopathique, en moyenne un an après le début du développement des seins (8). L’objectif a été de préciser la fréquence des signes associés à ce développement et les facteurs qui influencent la présentation.

Résultats
L’âge au début du développement des seins était inférieur à 3 ans dans 2% des cas, de 3 à 7 ans dans 38% des cas et de 7 à 8 ans dans 60% des cas. Le développement des seins était associé à un développement de la pilosité pubienne et/ou axillaire dans 67% des cas, à une vitesse de croissance en taille supérieure à deux déviations standards (DS) dans 46% des cas et à une avance d’âge osseux supérieure à deux ans dans 33% des cas. Le développement des seins était cliniquement isolé chez 70 filles, soit 20% des cas. Cependant, 39/70 avaient une longueur utérine, une réponse de luteinising hormone (LH) et folliculo-stimulating hormone (FSH) au test au LHRH et une concentration plasmatique d’estradiol pubères. Les 31 autres (8,8% de la population) avaient un développement isolé des seins, mais leur tableau clinique s’est complété dans l’année qui a suivi la première évaluation, ce qui a conduit à les considérer comme des PPC. Les 70 filles qui avaient un développement isolé des seins à la première évaluation se distinguent du reste de la population par un indice de corpulence (BMI) et une prise de poids dans l’année précédente significativement inférieurs.
25% sont obèses (BMI ≥ 2 DS). Le BMI et la prise de poids dans l’année précédant l’évaluation (3,7±1,4 kg) sont positivement corrélés avec la taille exprimée en DS et avec l’avance d’âge osseux.
Nous n’avons pas trouvé de corrélation entre la présentation clinico-biologique initiale d’une part et l’âge au début de la puberté, l’intervalle entre le début de la puberté et l’évaluation, ou la présence de PPC familiale d’autre part. En effet, l’âge des premières règles chez la mère était inférieur à 10 ans dans 4% des cas et inférieur à 11 ans dans 27% des cas ; 5% des filles avaient été adoptées.

Commentaires
Cette étude montre que la diversité des présentations des PPC idiopathiques des filles ne dépend pas de l’âge au début de la puberté, de l’intervalle entre le début de la puberté et l’évaluation, ou de la présence de PPC familiale. Elle pourrait dépendre du degré d’activation hypothalamo-hypophyso-ovarien, lui même dépendant d’autres facteurs.
La distribution des âges au début de la puberté est superposable à celle trouvée dans une étude multicentrique incluant 428 filles ayant une PPC, dont 56 ayant une lésion intracrânienne (9). Dans cette étude, comme dans la nôtre, l’âge au début de la puberté est de 7 à 8 ans dans 60% des cas. Ceci souligne la difficulté à décider de la limite d’âge en dessous de laquelle une évaluation est nécessaire (10). Parmi les 11 filles ayant une PPC révélant une lésion organique intracrânienne, deux étaient âgées de 7 à 8 ans ; elles avaient un gliome des voies optiques avec son risque de cécité (11). De plus, un surpoids ou une prise de poids rapide sont des facteurs confondants : ils peuvent contribuer à un début précoce ou avancé de la puberté ; ils peuvent aussi être le symptôme d’une lésion intracrânienne.
Chez 31 filles, le développement des seins était isolé sur le plan clinique, biologique et à l’échographie. Le tableau s’est complété dans l’année qui a suivi le début de la PPC. Cette présentation pose la question du diagnostic différentiel difficile entre une PPC et une premature thelarche. La difficulté est accrue par la présence chez certaines filles de moins de un an d’un petit duvet pubien. Une évaluation nous semble alors indiquée. Elle montre souvent une concentration plasmatique de delta4 androstènedione (et non de sulfate de déhydroépiandrostérone) augmentée suggérant une origine ovarienne et non surrénalienne (12). Pasquino et al (13) ont rapporté des filles ayant une premature thelarche qui a évolué vers une PPC. Pescovitz et al (14) suggèrent que la premature thelarche et la PPC représentent un continuum d’activation des neurones hypothalamiques à LHRH. La longueur (> 35 mm) et la morphologie de l’utérus peuvent aider au diagnostic de PPC (15).
Seulement 4% des filles ont une mère qui a été réglée avant l’âge de 10 ans, alors que de Vries et al (16) ont trouvé un facteur familial  chez 36% (42/147) des filles ayant une PPC. Ceci est probablement du au fait que leur enquête a été plus large, non limitée à l’âge des règles chez la mère.
Aucune fille de cette série n’a eu un saignement génital précoce. Par contre, nous l’avons observé chez trois filles ayant un hamartome, deux ayant un kyste arachnoïdien suprasellaire (17) et chez 5/11 filles  ayant un kyste ovarien isolé (3).

Références
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