Update sur les inhibiteurs de l’aromatase
Agnès Linglart
Service d’endocrinologie pédiatrique de St-Vincent de Paul
Centre de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore
Les inhibiteurs de l’aromatase non-stéroidiens (anastrazole [Arimidex™], letrozole [Fémara™] par exemple) empêchent la formation du complexe enzymatique aromatase, constitué du cytochrome P450, de l’hémoprotéine, de la flavoprotéine et du NAPDH cytochrome P450 réductase, en bloquant le cytochrome P450. Ils ont une action transitoire. Ils permettent d’obtenir des taux quasi-indétectables d’estradiol chez la femme avant la ménopause (1). Largement utilisés chez la femme adulte, ces molécules sont beaucoup mieux tolérées que les inhibiteurs de l’aromatase de type I, irréversibles dont le chef de file est l’aminoglutéthimide (Orimétène™). Ce dernier, beaucoup moins spécifique que les inhibiteurs de troisième génération, a une affinité pour la 21, la 18 et la 11 hydroxylase, et bloque également la synthèse des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes surrénaliens.
Deux maladies humaines ont démontré le rôle majeur des œstrogènes pour la croissance et la maturation osseuse, en particulier chez les garçons : 1) les mutations perte de fonction du recepteur ? des œstrogènes, 2) les mutations perte de fonction de l’enzyme aromatase. Dans ces deux maladies, la soudure des cartilages de croissance se fait anormalement tardivement (3ème decennie) et peut même produire une grande taille (2) (3).
Ces observations ont naturellement conduit à imaginer qu’en diminuant l’action des œstrogènes sur les chondrocytes, la croissance pourrait se prolonger, et la taille s’agrandir.
Utilisation des inhibiteurs de l’aromatase dans les situations ou la production d’estrogènes est modérée (petite taille idiopathique du garçon, retard pubertaire du garçon)
Dans ces situations, les anti-estrogènes non-stéroidiens ont déjà été utilisés pour freiner la maturation osseuse et montrés des résultats encourageants. Chez les garçons avec un retard pubertaire simple, 12 mois de létrozole ont permis d’augmenter la taille (presque) finale de 6,9 cm par rapport aux garçons non traités, et de ralentir la progression de l’âge osseux (0,9 ans en 18 mois, versus 1,7 ans chez les non traités)(4). Chez les garçons adolescents avec une petite taille idiopathique traités pendant 2 ans par létrozole, la prédiction de taille adulte a été majorée de 5,9 cm, l’âge osseux a avancé de 1,2 ans versus 2 ans pour les adolescents non traités (5).
Lorsque la production d’estrogènes est importante principalement du fait des taux élevés d’androgènes (surrénaliens ou testiculaires), les inhibiteurs de l’aromatase ont été associés aux antiandrogènes qui agissent au niveau du récepteur (spironolactone, Aldactone™ ; flutamide, Flutamide™). Cette association a permis, après 6 ans de traitement testolactone/spironolactone, d’améliorer le pronostic de taille de 160 à 173 cm de 10 garçons atteints de testotoxicose (6). L’anastrozole, plus puissant, que la testolactone, et qui ne nécessite qu’une prise quotidienne semble avoir une meilleure efficacité dans cette pathologie, mais le nombre de patients publiés est très faible… (7). Jean-Claude Carel a confirmé ces résultats en améliorant de 8 cm la taille prédite de 5 enfants atteints de testotoxicose (mutation activatrice du récepteur de la LH) par un traitement avec du ketoconazole qui inhibe la synthèse de tous les stéroïdes par son effet inhibiteur des cytochromes P450 (8). Chez les patients atteints d’hyperplasie congénitale des surrénales, le traitement par testolactone / flutamide / hydrocortisone (8,7 mg/m2) / fludrocortisone a également amélioré le pronostic de taille et diminué la maturation osseuse des 16 patients comparés aux 12 ayant reçu le traitement standard hydrocortisone (12,7 mg/m2) / fludrocortisone (9).
La tolérance de ces traitements est à considérer de près. Le flutamide a une toxicité hépatique, et sa tolérance digestive immédiate est médiocre. La description des patients avec une mutation du récepteur des estrogènes ou de l’aromatase a clairement établi le rôle crucial des estrogènes chez l’homme comme chez la femme dans la constitution de la masse osseuse (2) (10). Il est donc logique d’anticiper un effet des inhibiteurs de l’aromatase sur la densité minérale osseuse. Le suivi osseux de trois cohortes (deux finlandaises, une américaine) d’adolescents âgés traités par létrozole ou anastrazole pendant 1 à 3 ans, n’a pas montré de diminution de la densité osseuse (la technique d’évaluation de la masse osseuse était l’absorptiométrie). Il n’y a pas de données sur leur masse osseuse à 25 ans, une fois, la masse osseuse complètement constituée (11) (12) (13) (4).
Au congrès de l’ESPE en septembre 2008, Leo Dunkel a rapporté pour la, première fois des anomalies de la morphologie des vertèbres chez les garçons traités par inhibiteurs de l’aromatase. Ses observations chez les garçons avec un retard pubertaire simple ou une petite taille idiopathique sont publiées dans la revue Hormone Research (13) en 2009 et dans la revue Journal of Bone and Mineral Research en février 2010 (14). Il conclut, en comparant des enfants traités ou non (placebo) (n=6 à 12), que les enfants traités pour une petite taille idiopathique ont une incidence augmentée de déformations vertébrales, alors que cette incidence est comparable à celle des témoins chez les garçons traités pour un retard pubertaire simple. La première idée est que la cause des déformations n’est peut-être pas le déficit en œstrogènes induit par le traitement mais plutôt la pathologie sous-jacente. Par définition, l’origine du retard de taille dans la petite taille idiopathique n’exclut pas un défaut qualitatif de l’os qui empêcherait une croissance osseuse normale. La deuxième idée est qu’il faut être très prudent dans l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase -sans parler du fait qu’ils n’ont pas d’AMM pour le traitement du retard de croissance- et prévoir en particulier une surveillance de la morphologie osseuse des patients traités.
1. Feutrie ML, Bonneterre J 1999 [Aromatase inhibitors]. Bull Cancer 86:821-827
2. Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, Williams TC, Lubahn DB, Korach KS 1994 Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med 331:1056-1061
3. Carani C, Qin K, Simoni M, Faustini-Fustini M, Serpente S, Boyd J, Korach KS, Simpson ER 1997 Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 337:91-95
4. Wickman S, Sipila I, Ankarberg-Lindgren C, Norjavaara E, Dunkel L 2001 A specific aromatase inhibitor and potential increase in adult height in boys with delayed puberty: a randomised controlled trial. Lancet 357:1743-1748
5. Hero M, Norjavaara E, Dunkel L 2005 Inhibition of estrogen biosynthesis with a potent aromatase inhibitor increases predicted adult height in boys with idiopathic short stature: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 90:6396-6402
6. Leschek EW, Jones J, Barnes KM, Hill SC, Cutler GB, Jr. 1999 Six-year results of spironolactone and testolactone treatment of familial male-limited precocious puberty with addition of deslorelin after central puberty onset. J Clin Endocrinol Metab 84:175-178
7. Kreher NC, Pescovitz OH, Delameter P, Tiulpakov A, Hochberg Z 2006 Treatment of familial male-limited precocious puberty with bicalutamide and anastrozole. J Pediatr 149:416-420
8. Soriano-Guillen L, Lahlou N, Chauvet G, Roger M, Chaussain JL, Carel JC 2005 Adult height after ketoconazole treatment in patients with familial male-limited precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 90:147-151
9. Merke DP, Keil MF, Jones JV, Fields J, Hill S, Cutler GB, Jr. 2000 Flutamide, testolactone, and reduced hydrocortisone dose maintain normal growth velocity and bone maturation despite elevated androgen levels in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 85:1114-1120
10. Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, Fisher C, Qin K 1995 Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 80:3689-3698
11. Wickman S, Kajantie E, Dunkel L 2003 Effects of suppression of estrogen action by the p450 aromatase inhibitor letrozole on bone mineral density and bone turnover in pubertal boys. J Clin Endocrinol Metab 88:3785-3793
12. Mauras N, Gonzalez de Pijem L, Hsiang HY, Desrosiers P, Rapaport R, Schwartz ID, Klein KO, Singh RJ, Miyamoto A, Bishop K 2008 Anastrozole increases predicted adult height of short adolescent males treated with growth hormone: a randomized, placebo-controlled, multicenter trial for one to three years. J Clin Endocrinol Metab 93:823-831
13. Hero M, Makitie O, Kroger H, Nousiainen E, Toiviainen-Salo S, Dunkel L 2009 Impact of aromatase inhibitor therapy on bone turnover, cortical bone growth and vertebral morphology in pre- and peripubertal boys with idiopathic short stature. Horm Res 71:290-297
14. Hero M, Toiviainen-Salo S, Wickman S, Makitie O, Dunkel L 2010 Vertebral morphology in aromatase inhibitor treated males with idiopathic short stature or constitutional delay of puberty. J Bone Miner Res