Est-ce-que les nouveaux analogues d’insuline à action longue ont une action mitogenique ?
Journal d’Endocrinologie Pédiatrique (Paris)
Zvi Laron et Haim Werne – Tel Aviv
L’administration d’insuline exogène est le logique traitement de remplacement pour le diabète mellitus de type 1 (TIDM) et est aussi utilisée pour le diabète de type 2 (T2DM).
Idéalement, l’insuline thérapeutique a pour but de remplacer ou d’imiter la sécrétion d’insuline endogène normale composée de deux modèles distincts de sécrétion: postprandiale (remplacée par une injection bolus d’insuline a action rapide) et sécrétion de base (remplacée par une préparation d’insuline a action longue). Ces dernières années deux analogues d’insuline ont été développés pour imiter la sécrétion d’insuline de base(1,2).
Les modifications majeures dans les analogues de l’insuline sont introduites dans le terminus-C de la chaîne B parce que ce domaine n’est pas considéré comme critique pour la liaison de l’insuline à son récepteur (IR). En conséquence l’insuline glargine (Lantus®, Sanofi-Aventis), un analogue à action longue, a deux résidus supplémentaires : arginine, à la fin du terminal C de la chaine B et le remplacement de l’asparagine en position A21 par de la glycine. Detemir (Levemir®Novo/Nordisk), un autre analogue à action longue omet la thréonine en position B30 et l’acylation du résidu de lysine en position B29 avec de l’acide myristic.
Trois récentes publications rapportent que dans des études « in vitro » Glargine principalement, mais aussi Detemir, ont un effet mitogenique. Eckardt et al(3) utilisant la synthèse de l’ADN dans les fibroblastes humaines et dans les cellules musculaires lisses des artères coronaires trouvent que Glargine et AspB10 (une autre insuline synthétique) augmentent le potentiel mitogenique en corrélation avec les taux élevés de IGF-IR et IRS-1. Weinstein et al (4) traitant les cellules cancéreuses du colon- prostate et seins avec l’insuline, les analogues de l’insuline et IGF-1 ont trouve que Glargine et Detemir augmentent la prolifération cellulaire ainsi que l’apoptosis effets semblables a l’action de l’IGF-1. Glargine stimule la phosphorylation du récepteur de l’insuline et celle de IGF-IR.
Une étude complémentaire de ce même groupe (5) a démontré que Glargine pouvait activer l’IGF-IR avec des doses 5 fois plus basses que celles requises pour activer le récepteur d’insuline.
En utilisant un microscope confocal on a vu que Glargine accélère l’internalisation de l’IGF-IR de la même façon que l’IGF-1.
Ces publications alarment l’industrie pharmaceutique et les cliniciens diabétologues qui avaient trouvé que les analogues à action longue amélioraient le contrôle glycémique (6,7).
D’un autre cote, plusieurs rapports cliniques, certains en relation avec l’industrie pharmaceutique, n’ont pas trouve une fréquence accrue de cancer chez les patients diabétiques traites par les deux analogues d’insuline a action longue. D’autre part, une récente étude(13) rapporte que l’incidence du cancer chez les patients diabétiques traites avec Glargine est plus élevée, comparée à celle des patients traites par les anciennes insulines.
La controverse évoquée autour de la sécurité des analogues de l’insuline a action longue, dans des éditoriaux et commentaires de journaux importants appelle, d’un cote à cautionner les conclusions et de l’autre propose un contrôle futur des études.
L’hyper insulinémie est aussi mentionnée comme facteur de risque supplémentaire. Smith et Gale (14) concluent que « les risques de cancer et la prévention peuvent devenir très importants dans la recherche d’un traitement optimal du diabète ».
Roden (16) écrit que « la question de sécurité des effets mitogeniques et antiapoptotiques qui ont été observés avec les analogues d’insuline dans les cellules en culture, demande une recherche plus approfondie.
Il n’y a pas d’information valable sur un possible risque de l’usage des analogues d’insuline dans la population pédiatrique ou pour les enfants nés de mères traitées par ces préparations d’insuline. Il est nécessaire de faire des études prospectives organisées par des associations indépendantes.
En attendant les résultats de ces études, les auteurs proposent que les diabétiques cancéreux et ceux qui ont un risque génétique de cancer soient traités avec les anciennes insulines.
Correspondance :
Prof. Zvi Laron
Director, Endocrinology and Diabetes Research Unit
Schneider Children’s Medical Center
14 Kaplan Street
Petah Tikva 49202
Israel
e-mail: laronz@clalit.org.il
Références :
1. Crotty S, Reynolds SL. The new insulins. Pediatr Emergency Care 2007;23:903-905
2. Bolli GB. Rational use of insulin analogues in the treatment of type 1 diabetes mellitus. Pediatr Endocrinol Rev 2003;1:9-21
3. Eckardt K, May C, Koenen M, Eckel J. IGF-1 receptor signalling determines the mitogenic potency of insulin analogues in human smooth muscle cells and fibroblasts. Diabetologia 2007;50:2534-2543
4. Weinstein D, Simon M, Yehezkel E, Laron Z, Werner H. Insulin analogues display IGF-I-like mitogenic and anti-apoptotic activities in cultured cancer cells. Diabetes Metab Res Rev 2009;25:41-49
5. Werner H, Yehezkel E, Simon M, Weinstein D, Laron Z. Long acting insulin analogues elicit atypical IGF-I receptor-mediated signals. (Abstract) Pediatr Diabetes 2009; 10 (Suppl 11):15
6. Yenigun M, Honka M. Switching patients from insulin glargine-based basal-bolus regimens to a once daily insulin detemir-based basal-bolus regimen: results from a subgroup of the PREDICTIVE™ study. Int J Clin Pract 2009;63:425-432
7. Singh SR, Ahmad F, Lal A, Yu C, Bai Z, Bennett H. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. CMAJ 2009;189:385-397
8. Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, Haglund B, Gudbjörnsdòttir S, Steineck G. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies—a population-based follow-up study. Diabetologia 2009;52:1745-1754
9. Colhoun HM, SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009;52:1755-1765
10. Garg SK, Hirsch IB, Skyler JS. Insulin glargine and cancer – an unsubstantiated allegation. Diabetes Technol Ther 2009;11:473-476
11. Home PD, Lagarenne P. Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009;52:2499-2506
12. Dejgaard A, Lynggaard H, Rastam J, Krogsgaard Thomsen M. No evidence of increased risk of malignancies in patients with diabetes treated with insulin detemir: a meta-analysis. Diabetologia 2009;52:2507-2512
13. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Günster C, Gutschmidt S, Selke GW, Sawicki PT. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009;52:1732-1744
14. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009;52:1699-1708
15. Butler PC. Insulin glargine controversy: A tribute to the editorial team at Diabetologia. Diabetes 2009;58:2427-2428
16. Roden M. Optimal insulin treatment in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;361:1801-1803