Comment aborder une insuffisance ovarienne prématurée (IOP) chez l’adolescente ?

Dr S.Soskin, Endocrinologie Pédiatrique, Pédiatrie1 , CHU Hautepierre, Strasbourg

Un cas récent d’IOP chez une jeune fille de 17 ans nous a amenés à refaire le point récent de la littérature sur ce sujet et à en revoir l’approche actuelle diagnostique et thérapeutique .

Chrissy a consulté à l’âge de 17 ans pour une aménorrhée secondaire survenue à 15 ans, avec bouffées de chaleur et troubles du sommeil ; les premières règles survenues à 12 ans n’ont jamais été régulières ; sa puberté s’est déroulée normalement. Elle n’a pas d’autres antécédents personnels, mesure 172 cm pour un poids de 60 kg et un IMC normal à 20 ; elle n’a pas eu de variation pondérale récente, n’a pas de galactorrhée ni d’hyperandrogénie clinique. On note chez la mère  une menarche tardive à 16 ans, et un épisode transitoire d’aménorrhée secondaire après sa première grossesse, rapidement résolutif sous hormonothérapie ; sa sœur ainée a présenté un discret retard des acquisitions. Le diagnostic a reposé sur des taux de FSH élevés à 75 puis 65 U/l à 9 mois d’intervalle, avec un taux effondré d’oestradiol et un caryotype normal. L’échographie pelvienne retrouvait un utérus pubère, des ovaires petits avec 3 petits follicules infra-centimétriques. Le bilan étiologique nous a orientés vers une piste auto-immune (anticorps anti-thyroidiens et anti-surrénales +) même si la piste génétique était initialement privilégiée compte tenu des antécédents familiaux (absence de pré-mutation X Fra). Chrissy a été mise sous traitement oestro-progestatif  qui a permis la restauration des règles, et sera suivie par une équipe spécialisée en médecine de la reproduction.

L’IOP est définie par un arrêt définitif des règles < l’âge de 40 ans associé à une concentration élevée de gonadotrophines : FSH > 40mUI/ml , à 2 dosages distincts réalisés à plusieurs semaines d’intervalle ; ce diagnostic rare  concerne 1% des femmes < 40 ans et 0,1% < 30 ans ; il représente 4 à 18% des causes d’aménorrhée primaire et 10 à 28% des formes secondaires ; le plus souvent l’IOP survient après une puberté normale et l’installation des 1ères règles, précédée de prodromes : dysmenorrhée, troubles du cycle.Les règles s’arrêtent +/- brutalement, parfois ne reviennent pas après arrêt d’une pilule oestro-progestative, ou après une grossesse. On éliminera rapidement une galactorrhée (signe d’hyperprolactinémie), une hyperandrogénie (OPK) ou une aménorrhée hypothalamique pour rapidement évoquer une IOP. Dans 10 à 15% de cas, il existe une histoire familiale chez les apparentés de 1er degré, soulignant l’importance de la génétique dans cette pathologie. Un diagnostic précoce permet, en traitant rapidement, de réduire les conséquences de la carence oestrogénique ; à l’annonce du diagnostic il faut s’appliquer à protéger la patiente du « choc » psychologique généré par le spectre de l’infertilité qui surgit dans sa vie d’adolescente ou de jeune adulte.

Deux aspects seront développés, à la lumière des données récentes : les étiologies et l’approche thérapeutique. En effet :

– Si les étiologies sont multiples (virales, iatrogènes, auto-immunes, génétiques), les IOP restent dans 90% idiopathiques ; mais dans les rares cas où une cause existe,  il est crucial de ne pas la méconnaitre, du fait de son impact sur la prise en charge de la patiente et/ou de  sa famille (conseil génétique) ; de plus l’IOP, par les nouveaux mécanismes identifiés, est un modèle d’étude des gènes impliqués dans l’ovogénèse

– Dans l’approche thérapeutique,  l’infertilité n’est pas constante; elle pose la question de l’existence éventuelle de marqueurs prédictifs de la fonction ovarienne , et d’éventuels traitements capables de vaincre l’hypofertilité.

Les étiologies découlent

-       soit d’une déplétion folliculaire : les pathologies de l’X et les causes auto-immunes dominent dans ces processus d’atrésie folliculaire accélérée.

  • Dans les pathologies de l’X, outre le syndrome de Turner et ses variantes (délétions partielles ou translocations dans des zones critiques de l’X),qui justifient un caryotype systématique,  il faut souligner le rôle actuel des mutations de type X fragile (X Fra) dans l’IOP, cause la plus fréquente de retard mental héréditaire masculin par mutation du gène FMR1 situé en Xq27.3 ; le sujet peut-être prémuté : dans ce cas la répétition anormale du triplet en cause se fait à moins grande échelle que si le sujet est muté, ce dernier étant alors asymptomatique et transmetteur de l’affection. Les récentes publications indiquent 24% d’IOP chez  les femmes pré-mutées contre 14% chez les femmes avec mutation ; de plus la prévalence de la pré-mutation X Fra est 20 fois > chez les femmes avec  IOP (14%) que dans la population générale (0,2%). L’étude de ce gène est donc obligatoire dès qu’il s’agit d’une forme familiale d’IOP et/ou si il y a un antécédent familial de retard mental ; cette étude est cependant de plus en plus préconisée de façon systématique de par les enjeux qui découlent d’un tel diagnostic :
    • Possibilité de dépister d’autres femmes à risque de transmettre ce syndrome X Fra donc de permettre un conseil génétique
    • Nuancer l’avenir car il semble exister une plus grande chance de fertilité spontanée chez ces patientes que dans d’autres formes d’IOP

D’autres gènes situés sur la partie distale de l’X ont été récemment impliqués dans les IOP et donc dans la fonction de reproduction, comme le gène BMP 15, qui permet la croissance des cellules de la granulosa et la maturation folliculaire.

  • Concernant l’auto-immunité, dans la littérature récente, 2 à 10% des patientes avec IOP présentent une maladie d’Addison et/ou des anticorps anti-surrénales, et 20% ont des atteintes auto-immunes associées, soit endocriniennes (thyroidite, diabète..) soit non endocriniennes (myasthénie, lupus..) ; la biopsie ovarienne, à la recherche d’un infiltrat lymphoplasmocytaire, n’est pas préconisée en pratique quotidienne de même que le dosage des anticorps anti-ovaires (peu spécifiques et dont la signification pathologique n’est pas avérée). Exceptionnellement l’IOP s’inscrit dans le cadre d’un syndrôme APECED, associant Addison, hypoparathyroidie et candidose cutaneo-muqueuse, et lié à une mutation du gène AIRE ; elle est alors retrouvée dans 60% des cas.

Ainsi l’interrogatoire recherche des antécédents familiaux de maladies auto-immunes, de même que l’examen clinique doit dépister des signes d’auto-immunité (candidose, vitiligo etc..) ; au plan biologique on recommande le dosage systématique de : glycémie, calcémie, cortisolémie et la recherche d’anticorps anti- 21 hydroxylase. La recherche d’une cause auto-immune est importante  pour la prise en charge d’une éventuelle pathologie dysimmunitaire, notamment le suivi de la fonction surrénalienne en cas de positivité des anticorps anti-surrénales; de plus, comme dans les IOP par pré-mutation XFra, il a été récemment évoqué une plus grande chance de fertilité en cas d’IOP avec endocrinopathie auto-immune

-       Soit d’une dysfonction folliculaire, dominée par les causes génétiques :

  • La FSH joue un rôle- clé dans le développement des follicules ovariens ; une mutation du récepteur de la FSH (chromosome 2), certes très rare, entraine si elle est complète une absence de follicules, si elle est partielle un blocage à différents stades de leur maturation ; le phénotype est apparu récemment dans les dernières publications, comme très variable.
  • Foxl 2 (chromosome 3) agit sur la maturation des cellules de la granulosa et sa mutation bloque le développement folliculaire, à l’origine du  très rare syndrôme BPES (Blepharophimosis Ptosis Epicantus inversus)
  • Plus récemment a été mis en évidence le rôle du gène SF1 ou NR5A1, qui est un régulateur transcriptionnel des gènes impliqués dans le développement de l’axe gonadotrope, des surrénales et des gonades : des mutations ont été décrites dans des formes familiales ou sporadiques d’IOP chez des patientes sans insuffisance surrénale ; une évaluation au moins initiale de leur fonction surrénalienne est cependant recommandée dans ces mutations SF1.

Quelle approche thérapeutique chez l’adolescente avec IOP ?

-       Traitement hormonal substitutif, notamment  à visée de protection osseuse et cardiovasculaire ; une densitométrie osseuse initiale de référence est recommandée ; elle était normale dans le cas de notre patiente.

-       Ne pas exclure la possibilité de grossesses spontanées, même si faibles chances, et proposer si besoin une pilule contraceptive ; l’IOP ne signifie pas toujours arrêt définitif de toute activité ovarienne ; 3 à 10% de grossesse spontanées sont rapportées, sans augmentation du risque de fausses couches ni de complications materno-fœtales

-       Prise en charge par une équipe entrainée impliquée dans les pathologies de la reproduction

-       Quid en 2011des facteurs prédictifs d’une fertilité spontanée ?

  • Une aménorrhée primaire serait de mauvais pronostic
  • Les formes avec endocrinopathies auto-immunes et celles avec pré-mutation X Fra seraient de meilleur pronostic comme vu plus haut
  • Peu d’outils à disposition : le degré d’élévation du taux de FSH de même que la présence ou non de follicules à l’échographie pelvienne n’apparaissent pas comme des marqueurs prédictifs.
  • Donnée récente : le dosage de l’hormone anti-müllerienne (AMH) serait un bon marqueur d’activité folliculaire potentielle ; son dosage couplé avec celui de l’inhibine B est donc actuellement recommandé dans le bilan d’une IOP.

-       A ce jour le seul traitement fiable en cas d’infertilité reste le don d’ovocytes avec de bons résultats puisque en 2011 30% de grossesses sont rapportées.

Références bibliographiques :

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Primary Ovarian Insufficiency due to Steroidogenic Cell Autoimmunity is associated with a Preserved Pool of Functioning Follicles, La Marca and al, J Clin Endocrinol Metab 2009  94 : 3816-3823

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The time is now for a new approach to primary ovarian insufficiency, Cooper AR, Baker VL, Sterling EW, Ryan ME, Woodruff TK, Nelson LM. Fertil Steril. 2011 May;95(6):1890-7.

Ovaires, physiologie et physiopathologie : du laboratoire au patient, 53es Journées internationales d’Endocrinologie Clinique, Paris, Annales d’Endocrinologie 71, 3, (2010)

Existe-t-il des facteurs prédictifs de reprise de l’activité ovarienne chez les patientes en insuffisnance ovarienne prématurée » M.Bidet et coll, Endocrinologie et Developpement de l’Enfant, Séminaire pédiatrique Paris, 10-11 janvier 2011, p 168



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